NY DOKTORGRAD

Metallers innflytelse på legemidler som binder til DNA

Tormod Skauge disputerer 9. juni for PhD graden ved Universitetet i Bergen med avhandlingen:

"Antibacterial and Anticancer Drugs – Interaction with DNA"

Mange legemidler benyttes uten at man kjenner i detalj hvordan de virker i kroppen. Kunnskap om virkningsmåter på molekylnivå kan gi mer effektive legemidler og føre til færre bivirkninger gjennom forbedret design av legemidlene. Studiene som ble gjennomført tok for seg en klasse antibiotika, fluoroquinoloner, og en type kreftmedisin, cisplatin, som begge virker på arvestoffet, DNA. I begge tilfeller spiller metall-ioner en stor rolle. For denne typen antibiotika virker magnesium-ioner regulerende, mens cisplatin er et enkelt metallkompleks av platina.

Bakteriers motstandsdyktighet (resistens) mot antibiotika er stadig økende og forbedret forståelse av virkningsmåten for antibiotika er essensielt for å at antibiotika også skal være virksomt i framtiden. Den typen antibiotika som ble studert hindrer et enzym, DNA Gyrase, å utføre sin funksjon på DNA i bakterieceller ved å ”lime seg fast”. Det er foreslått at magnesium både forsterker limet og at det sørger for at antibiotikumet havner på rett sted. Imidlertid er strukturen til dette komplekset ukjent og uten den kan det ikke avgjøres hva som er ”rett sted” eller hvordan den ”limforsterkende” effekten virker. I avhandlingen ble det studert hvordan antibiotikumet binder seg til DNA og hvordan magnesiumkonsentrasjonen påvirker bindingsmåten. I motsetning til det man har trodd tidligere, trenger ikke DNA-strengen å dele seg for at effektiv binding skal finne sted. Magnesiumioner bidrar til bindingsselektivitet. Antibiotikumet binder seg tett til DNA på en slik måte at strukturen til DNAet er svært lik DNA hvor det ikke er bundet. En mulig mekanisme er at enzymet ikke oppdager forskjellen før det er for sent. Når enzymet har bundet seg til DNA-strengen, kan antibiotikumet lime seg fast til begge. Dette klarer ikke bakteriens reperasjonsapparat å fjerne og bakterien dør.

Cisplatin er et av de mest brukte legemidlene for behandling av kreft ved hjelp av kjemoterapi. Det er svært effektivt mot visse kreftformer, men har uheldige bivirkninger og resistens kan utvikle seg over tid. Cisplatin binder seg til DNA på en helt spesifikk måte og små endringer i strukturen til platina-komplekset kan føre til at legemiddelet helt mister sin virkning. Resultatene viser at strukturen er selektivt påvirket av nabobasene til bindingssetet. Dette kan være en del av forklaringen på hvorfor kreftcellene i noen tilfeller klarer å fjerne cisplatin og reparere DNA-strengen. Videre ble det for første gang oppdaget at cisplatin kan vandre langs DNA-strengen etter at det først er bundet. Dette ser ut til å være spesielt framtredende i deler av DNA-strengen som vi finner igjen i telomerer – DNA-strengens ”endestykker”.

Skauges resultater har gitt en økt forståelse for hvordan disse legemidlene binder seg til DNA. Resultatene kan brukes til å forbedre design av legemidlene og slik gjøre dem mer effektive med færre bivirkninger. Strukturene har blitt studert med kjernemagnetisk resonans (NMR) og molekylær modellering.

Personalia:
Tormod Skauge er født i 1976 og oppvokst i Bergen. Han avla cand. scient. eksamen i kjemi ved UiB i 2001. Han har vært ansatt som stipendiat ved Kjemisk Institutt, UiB siden 2001 med prof. Einar Sletten som hovedveileder.

Tidspunkt og sted for disputasen:
09.06.2006, kl. 10:30, Auditorium 2, Realfagsbygget, Allègaten 41

Kontaktpersoner:
Tormod Skauge, tlf. 55 58 82 20, epost: tormod.skauge@kj.uib.no
Formidlingsavdelingen v/ mediekontakt Monika Sandnesmo, tlf. 55 58 91 70 (a), e-post: monika.sandnesmo@form.uib.no

Avhandlingen kan lånes på Det matematisk-naturvitenskapelige fakultetsbibliotek. Avhandlingen er elektronisk tilgjengelig her: http://hdl.handle.net/1956/1549

For kjøp/bestilling av avhandlingen kontakt kandidaten direkte.