NY DOKTORGRAD

Terapeutiske studier i eksperimentelle modeller av maligne hjernesvulster

Peter Huszthy disputerer den 3. november 2006 for PhD-graden ved Universitetet i Bergen
med avhandlingen:

“Studies on viral gene transfer and angiogenesis inhibition in experimental glioma models”.

Rekruttering av blodkar fra fysiologisk vev (angiogenese) er en forutsetning for at mikroskopiske ansamlinger av tumorceller skal kunne bli til solide svulster. Prosessen igangsettes ved at tumorcellene skiller ut løselige molekyler (angiogenesefremmende stoffer) som fremmer vekst av kar inn i cellenøsten. Nye kar forsyner tumorcellene med oksygen og næringsstoffer og muliggjør dermed rask lokal vekst så vel som metastatisk spredning.

I kroppen produseres det også molekyler som motvirker angiogenese (angiogenesehemmere), som kan utnyttes i terapisammenheng for å bremse blodkarsvekst, og dermed “sulte” svulsten. En slik hemmer er endostatin, som har vist seg å motvirke vekst av en rekke type eksperimentelle svulster i gnagere.

I avhandlingen ble endostatins effekter testet ut på vekst av maligne hjernesvulster. Lokalt høye konsentrasjoner av endostatin ble oppnådd ved å implantere bioreaktorer som skiller ut endostatin direkte i svulsten. En annet strategi som ble undersøkt var å modifisere tumorcellene ved hjelp av viral teknologi slik at de skilte ut endostatin, og dermed hindret etablering av svulster etter implantasjon i rottehjerner. Begge studiene viste solid effekt av endostatin på tettheten av blodkar, blodgjennomstrømning og vekst av svulstene når de var transplantert til hjernen eller implantert subkutant. Et annet funn var at endostatin ikke hadde toksiske effekter på normalt hjernevev.

Avhandlingen har også sett på bruken av adeno-assosiert virus (AAV) som genoverføringverktøy (vektor) i eksperimentelle modeller av maligne hjernesvulster. AAV partikler er de minste virus som benyttes i genterapisammenheng. De er kjent for å overføre transgener til en rekke vev, med stabilt genuttrykk i flere måneder i ikke-delende celler. Det finnes flere serotyper av AAV som kjennetegnes ved deres binding til forskjellige overflatereseptorer på målcellene. Bruk av AAV som genterapivektor til kreftceller har vært lite studert. Vi undersøkte hvilken AAV serotype som var mest effektiv til å overføre reportergener til cellelinjer, tumorvev fra pasienter i kultur og til svulster i rottehjerner. Resultatene viste at AAV serotype 2 er mest effektiv for genoverføring til cellelinjer. Likevel, etter injeksjon i dyr, har AAV serotype 1 vist bedre spredning i sentralnervesystemet enn AAV2. AAV1 infiserte celler befant seg både i tumorkant så vel som i tumorkjernen. Både AAV1 og AAV6 infiserte normale hjernestrukturer. Dette belyser nødvendigheten av å modifisere disse vektorene for levering av potensielt toksiske gener til svulster i sentralnervesystemet. Forskjellene understreker også viktigheten av å benytte seg av representative eksperimentelle tumormodeller når en skal evaluere terapeutiske tilnærmingsmåter rettet mot klinisk behandling.

Personalia:
Peter Huszthy er født i 1976 i Budapest. Han vokste opp i Ungarn og i USA. Han ble cand. scient. ved Universitetet i Bergen i 2001. Doktorgradsarbeidet utgår fra Institutt for Biomedisin og Institutt for Indremedisin, Universitetet i Bergen.

Tidspunkt og sted for prøveforelesningen:
02.11.2006, kl. 14:15. Oppgitt emne: "Viral vectors for gene therapy – progress and problems in the treatment of malignant disease"
Sted: Auditoriet, Armauer Hansens hus, Haukeland Universitetssykehus

Tidspunkt og sted for disputasen:
03.11.2006, kl. 10:15, Auditoriet, Armauer Hansens hus, Haukeland Universitetssykehus

Kontaktpersoner:
Peter Huszthy, tlf. 55 97 50 00, epost: peter.huszthy@helse-bergen.no
Formidlingsavdelingen v/ mediekontakt Monika Sandnesmo, tlf. 55 58 91 70 (a), e-post: monika.sandnesmo@form.uib.no

Avhandlingen kan lånes på Det medisinske fakultetsbibliotek. Avhandlingen er elektronisk tilgjengelig i BORA. For kjøp/bestilling av avhandlingen kontakt kandidaten direkte.