Universitetet i Bergen : Doktorgrader : 2003

NY DOKTORGRAD

Molekylærbiologiske studier av enzymet som svikter ved Føllings sykdom

   
Cand. scient. Therese Solstad disputerer fredag 28. februar 2003 for dr.scient. graden ved Universitetet i Bergen med avhandlingen:

"Regulatory properties of human phenylalanine hydroxylase with special reference to the nonenzymatic deamidation of labile asparagine residues".

I 1934 oppdaget den norske legen Asbjørn Følling at noen mentalt tilbakestående barn utskilte toksiske metabolitter av den essensielle aminosyren fenylalanin i urinen. Denne stoffskifteforstyrrelse, som i dag kalles Føllings sykdom eller fenylketonuri (PKU), ble funnet å være en recessivt arvelig sykdom og senere vist å skyldes en svikt i enzymet fenylalanin hydroxylase (PAH). Enzymet omdanner fenylalanin til tyrosin i leveren, det første og hastighets- bestemmende trinn i den normale nedbrytningen av fenylalanin. Enzymsvikten skyldes en forandring i genet som skal danne PAH og ulike genforandringer (mutasjoner) vil gi varierende funksjon av PAH og medføre PKU av ulike alvorlighet. Ubehandlet vil fenylalanin konsentrasjonen i blodet stige og medføre alvorlig psykiske og fysisk utviklingshemning.

I sitt doktorarbeide har Solstad studert struktur og funksjon av det humane fenylalanin hydroksylase (hPAH) systemet og dets relasjon til PKU. Hun har studert vill-type formen og utvalgte sykdomsrelaterte mutasjoner i hPAH (uttrykt som rekombinant protein i E. coli) og karakterisert deres strukturelle og enzymologiske egenskaper, med spesiell referanse til de multiple molekylære (deamiderte) former og mekanismen for den katalytiske aktivering som følge av denne post-translasjonelle modifikasjon. Hun har benyttet massespektrometri av tryptiske peptider og sete-spesifikk mutagenese for å identifisere de labile asparagin residuer som er ansvarlig for enzymets mikroheterogenitet og endrete katalytiske egenskaper. De enzymatiske fenotyper og de aktuelle aminosyrers bidrag til enzymets katalytiske aktivitet og stabilitet og den molekylære mekanisme for den defekte funksjon av utvalgte mutante former av enzymet er klarlagt. Den katalytiske aktivitet av enzymet er under streng kontroll og er regulert både av substrat (fenylalanin) aktivering, pterin kofaktor hemning samt flere posttranslasjonelle modifikasjoner som virker sammen for å opprettholde fenylalanin og tyrosin homeostase in vivo. Doktoravhandlingen har i vesentlig grad dreid seg om å studere disse reguleringensmekanismer.

Personalia:
Therese Solstad er født 3. januar 1975 i Porsgrunn. Hun tok i 1998 cand. scient graden i biokjemi ved Institutt for Biokjemi og Molekylærbiologi, Universitetet i Bergen. I 1999 begynte hun doktorgradsstudier ved samme institutt, finansiert av Norges Forskningsråd (NFR). Hun er nå Research Associate ved MRC Prion Unit, University College London.

Tidspunkt og sted for prøveforelesningen:
27.02.2003, kl. 13:15. Oppgitt emne: "The effect of post-translational modifications on regulation of protein activity"
Sted: Auditorium 1, De prekliniske institutter, Årstadveien 19.

Tidspunkt og sted for disputasen:
28.02.2003, kl. 11:15, Auditorium 1, De prekliniske institutter, Årstadveien 19.

Kontaktpersoner:
Therese Solstad tlf. +4420776762187 eller 55586429 (a) +447817629570 (m)., epost: t.solstad@prion.ucl.ac.uk
Formidlingsavdelingen v/ mediekontakt Ingunn Vie Skare, tlf. 55 58 91 70 (a), e-post: ingunn.skare@form.uib.no

Avhandlingen kan lånes på Det historisk-filosofiske fakultetsbibliotek. For kjøp/bestilling: kontakt kandidaten direkte.